Con Maddalena Pacelli alla scoperta della bioinformatica

Con Maddalena Pacelli alla scoperta della bioinformatica

L’impatto dell’intelligenza artificiale nel campo della biotecnologia e della progettazione delle proteine. Le nuove prospettive della medicina di precisione e della ricerca farmaceutica

Parlare di AI nel settore sanitario e farmaceutico non è per niente semplice, si va dai dispositivi indossabili e dagli strumenti diagnostici che forniscono informazioni personalizzate agli individui, fino alla suddivisione accurata dei pazienti guidata dall’AI per decisioni di medicina di precisione. Alla luce di ciò, ho pensato di intervistare Maddalena Pacelli, giovanissima dottoressa in biotecnologie con un master in genetica e biologia molecolare, che ha maturato esperienze in centri di eccellenza in Italia (Università degli Studi di Roma “La Sapienza”, Istituto Italiano di Tecnologia), in Germania (Berlin Institute for Medical Systems Biology – Max Delbrück Centre) e Israele (il prestigioso Weizmann Institute of Science). Maddalena fa parte del Comitato Scientifico della startup californiana sul biotech Stoneprime US e supervisiona la creazione e la gestione della filiale biotech di Eupaxx. La sua vasta esperienza e il suo impegno nel campo della biotecnologia e della medicina personalizzata la rendono una figura di spicco nel panorama internazionale della ricerca medica.

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L’AI sta trasformando il settore farmaceutico?

«È in atto una trasformazione epocale dal “one drug fits all” al farmaco prodotto per categorie di pazienti specifici se non addirittura personalizzato sul singolo individuo, in base a dati genetici, stile di vita e altri fattori».

Come si è arrivati a questa trasformazione?

«Tramite i dati. Un’enorme mole di dati ora disponibile grazie all’avanzamento delle tecnologie, in particolare le tecnologie di sequenziamento del DNA e dell’RNA. Un caso sicuramente più semplice di come l’AI stia rivoluzionando la sanità e la farmaceutica è AlphaFold nell’ambito del drug design e drug discovery».

L’annuncio di AlphaFold nel 2020 ha suscitato notevole interesse. Qual è la sua importanza?

«Dobbiamo fare un passo indietro. La predizione delle strutture proteiche a partire dalle loro sequenze è di enorme rilevanza perché la struttura di una proteina è intimamente legata alla sua funzione, ed è considerata il “sacro graal” della biologia. Le proteine sono le “macchine molecolari” del nostro organismo e sono assolutamente centrali, le loro disfunzioni causano gran parte delle malattie e queste disfunzioni sono dovute ad alterazioni della loro struttura. Le tecniche sperimentali tradizionali per risolvere la struttura delle proteine, come la cristallografia a raggi X e la risonanza magnetica nucleare (NMR), sono costose e laboriose, mentre le previsioni computazionali offrono un metodo più rapido ed economico. Per questo motivo la predizione computazionale delle strutture proteiche è così importante».

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Come funziona?

Il successo di AlphaFold alla CASP ha catalizzato l’interesse e l’entusiasmo della comunità scientifica, consolidando la fiducia nell’uso dell’AI per risolvere problemi biologici complessi. Il problema della predizione delle strutture proteiche è estremamente complesso, poiché le proteine sono molecole con molti gradi di libertà, rendendo virtualmente impossibile esplorare completamente lo spazio conformazionale, utilizzando anche i supercomputer più potenti sarebbero necessari miliardi di anni per determinare la struttura di una singola proteina. Pertanto si utilizzano delle approssimazioni della complessità delle proteine e si sfruttano una serie di informazioni per ottimizzare la ricerca della conformazione corretta. AlphaFold, sviluppato dal team di ricerca di DeepMind, utilizza approcci di deep learning per prevedere con elevata accuratezza le strutture tridimensionali delle proteine. La sua partecipazione alla CASP14 nel 2020 ha generato un’eccezionale performance, dimostrando la sua capacità di predire le strutture proteiche con una precisione senza precedenti e comparabile alla risoluzione ottenibile sperimentalmente.

AlphaFold ha aperto così nuove prospettive nel campo della biologia strutturale, accelerando la ricerca farmacologica, la progettazione di nuovi farmaci e la comprensione delle basi molecolari delle malattie. In sintesi, possiamo dire che ha segnato un momento epocale nell’applicazione dell’AI alla biologia strutturale, confermando il potenziale trasformativo di questa tecnologia. Prima di AlphaFold, solo il dieci per cento delle strutture delle proteine umane era noto. Grazie a questa innovativa tecnologia, tutte le strutture delle proteine umane, così come quelle di molti altri organismi, compresi numerosi agenti patogeni, sono state rapidamente identificate. Questo progresso ha permesso in pochissimo tempo l’avanzamento delle terapie antibatteriche e antivirali».

Così il successo di AlphaFold è dovuto alla sua accuratezza senza precedenti?

«Sicuramente, ma anche alla politica adottata: la scelta di DeepMind, l’azienda che ha creato AlphaFold, di adottare una politica open source ha favorito enormemente la diffusione di questo strumento. Il codice è pubblico, consentendo ai ricercatori di studiarlo e integrarlo nei loro protocolli e strumenti esistenti».

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E non ci sono rischi?

«AlphaFold ha certamente rivoluzionato l’accessibilità al drug design, consentendo a ricercatori e aziende di ottenere modelli predittivi di strutture proteiche con una precisione senza precedenti. Tuttavia, come ogni tool ha i suoi limiti, va considerata anche l’eventualità che questa tecnologia venga utilizzata in modo improprio, soprattutto da coloro che non sono esperti del settore. L’efficacia degli algoritmi di AI dipende dalla qualità e quantità dei dati utilizzati per l’addestramento, con possibili errori e bias nei dataset che possono compromettere l’affidabilità delle previsioni. Nella medicina di precisione, ottenere dataset completi e diversificati rappresenta una sfida, mentre l’accesso limitato a dati proprietari delle aziende farmaceutiche può ridurre la disponibilità di informazioni. Inoltre, molti modelli di AI, specialmente quelli di deep learning, sono considerati “black Box”, rendendo difficile interpretare le loro previsioni.

Infine, la mancanza di validazione sperimentale in ambito accademico dei risultati basati sull’AI è una preoccupazione, soprattutto nel contesto della progettazione di farmaci. mIn particolare, nell’ambito dell’ingegneria biotecnologica, dove la progettazione di proteine con una conformazione specifica è cruciale, la mancanza di una valutazione critica della struttura generata da AlphaFold potrebbe comportare la creazione di molecole disfunzionali o instabili. Questo rappresenterebbe un serio rischio per le aziende che investono in progetti basati su tali proteine, poiché potrebbero trovarsi ad affrontare costi elevati e risultati deludenti. Questo è particolarmente vero nel caso dei test clinici, dove i costi sono elevati e le aspettative di successo sono fondamentali per giustificare gli investimenti».

Qual è il futuro della bioinformatica dopo AlphaFold?

«Effettivamente, potremmo considerare due epoche distinte: una precedente e una successiva all’avvento di AlphaFold. Ora che possiamo prevedere la struttura di una proteina, possiamo anche progettarne di nuove che non esistono in natura. Questo nuovo approccio, chiamato de novo design delle proteine, ha attirato l’attenzione di molti, ma è soprattutto portato avanti dal team di David Baker dell’Università di Washington. Baker è noto per il suo software Rosetta Suite, che è diventato una sorta di concorrente di AlphaFold e offre molti vantaggi rispetto ad AlphaFold in termini di precisione e flessibilità nell’ingegnerizzazione delle proteine. Ma quello che è ancora più interessante è che Baker non si è limitato a competere con AlphaFold, ma ha anche iniziato a esplorare ambiti come il de novo design e il potenziale dei computer quantistici nel campo della progettazione delle proteine».

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